Kassel-Schwiete Forschungsgruppe: Entwicklung pharmakologischer Proben

Computergestützte Modellierung und theoretische Methoden sind heute ein wichtiger, nicht mehr wegzudenkender Aspekt in den Lebenswissenschaften mit dem Ziel, immer verlässlichere Modellierung immer komplexerer Systeme zu ermöglichen. Unsere Gruppe verwendet Methoden, die mit unterschiedlicher räumlicher und zeitlicher Auflösung arbeiten. Zum einen kommen quantenchemische Methoden zur Anwendung, die auf der Berechnung der Wellenfunktion der Elektronenwolke um die klassischen Kerne basiert. Außerdem verwenden wir klassische Moleküldynamik mit unterschiedlichen Auflösungen. Während bei der feineren atomistischen Auflösung jedes Atom als ein Teilchen dargestellt wird, werden bei grobkörnigen Simulationen mehrere Atome zusammengefasst. Dies vereinfacht die betrachteten Moleküle und ermöglicht so längere Simulationen von größeren (bio)molekularen Systemen. Generell gilt, dass genauere Methoden einen größeren Rechenaufwand mit sich bringen, wodurch ihre Anwendung auf kürzere Prozesse und kleinere Systeme beschränkt ist.

Der thematische Fokus unserer Arbeit liegt im Bereich der Biophysik und medizinischen Chemie. Insbesondere beschäftigen wir uns mit der Entwicklung und Charakterisierung pharmakologisch wirksamer Moleküle. Dabei spielt die Erforschung der Wechselwirkung zwischen Proteinen und kleinen Molekülen, die meist nur mit einem einzigen oder einer sehr kleinen Gruppe von Proteinen wechselwirken, eine wichtige Rolle. Zunächst möchten wir verstehen, warum ein Molekül mit dem einen Protein sehr stark wechselwirkt und mit anderen Proteinen nicht. Basierend darauf können wir beispielsweise definierte Veränderungen an dem Molekül vornehmen, um die gewünschte Wechselwirkung zu verstärken. Ziel ist es, Moleküle zu entwickeln, die mit spezifischen Proteinen wechselwirken, welche wiederum bei Krankheiten eine Rolle spielen. Diese pharmakologisch wirksamen Moleküle können dann im Labor synthetisiert, getestet und weiter verbessert werden, sodass unsere Forschung einen Beitrag zur Entwicklung neuer Medikamente leisten kann.

Weitere Forschungsthemen, unsere wissenschaftlichen Veröffentlichungen sowie unser Engagement in der Öffentlichkeitsarbeit finden Sie auf den Seiten Forschung und Publikationen. Aktuelle Neuigkeiten aus unserer Gruppe lesen Sie gleich im Anschluss.

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Biologische Prozesse mit modernen Computermethoden verstehen

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News 2022/2023

13.03.2023 — In den nächsten eineinhalb Wochen wird Sebastian gemeinsam mit Dr. Roberto Covino (FIAS) und Dr. Maziar Heidari (MPI für Biophysik) die Vorlesung "Introduction to Biomolecular Simulations" an der Goethe-Universität halten.

20.02.2023 — Unsere Veröffentlichung mit dem optimierten Martini 2 Cholesterol Model ist unter dem Titel "Optimal Bond Constraint Topology for Molecular Dynamics Simulations of Cholesterol" im Journal of Chemical Theory and Computation erschienen. Außerdem beschreiben wir ein Diagnoseprogramm zur Analyse problematischer Kraftfeldbeschreibungen von Molekülen, die zu nicht-physikalischen Temperaturgradienten in Moleküldynamiksimulationen führen. Vielen Dank an Balázs Fábián und Gerhard Hummer für die gute Zusammenarbeit!

02.02.2023 — Wir haben eine interdisziplinäre Postdoc Stelle zur Untersuchung von Membrankontaktstellen mittels cryo-Elektronenmikroskopie und molekularer Modellierung zu besetzen. Die Stelle ist in Kooperation mit der Gruppe von Florian Wilfling am Max-Planck-Institut für Biophysik. Mehr Details und den Link zum Abschicken Ihrer Bewerbung finden Sie hier.

30.01.2023 — Sind Sie neugierig, wie ein Martini 3 Proteinmodel aufgesetzt wird, um Protein-Ligand-Wechselwirkungen zu untersuchen? Eine detaillierte Beschreibung finden Sie in unserem neuen Buchkapitel "Practical Introduction to Martini 3 and its Application to Protein-Ligand Binding Simulations". Glückwunsch, Cristina, und vielen Dank an alle Coautoren!

01.01.2023 — Die Thallmair-Gruppe wünscht allen ein frohes neues Jahr und freut sich auf tolle Kooperationen, spannende Forschungsergebnisse und interessante Konferenzen!

19.12.2022 — Wir freuen uns, dass unsere Veröffentlichung "Protein-ligand binding with the coarse-grained Martini model" in die Kollektion "Molecular dynamics simulations and computational methods in life science" von Nature Communications aufgenommen wurde.

16.12.2022 — Gestern fand das Symposium "2nd Molecular Modeling and Simulation Workshop" im Rahmen des CMMS am FIAS statt. Neben einem Gastvortrag von Prof. Dr. Ahmad Reza Mehdipour trugen Doktorand/innen und Postdoktorand/innen von Gruppen aus der Rhein-Main-Region vor. Auch Cristina und Marieli haben ihre Forschungsergebnisse präsentiert.

14.11.2022 — Vergangene Woche haben Cristina und Sebastian drei Tage auf dem "2nd Martini Developers Meeting" auf Malta verbracht. Dort fand ein intensiver Austausch mit den Hauptentwickler-Gruppen über aktuelle und kommende Entwicklungen des grobkörnigen Martini-Kraftfelds statt.

03.11.2022 — Herzlich Willkommen, Marieli Goncalves Dias! Marieli ist Doktorandin an der Campinas Universität und dem Brazilian Biosciences National Laboratory in Campinas, Brasilien. Sie wird ein Jahr als Gastdoktorandin in der Thallmair-Gruppe verbringen um Moleküldynamiksimulationen von Kernrezeptoren durchzuführen.

20.10.2022 — Wir haben eine optimale Beschreibung von Cholesterol mit dem grobkörnigen Kraftfeld Martini entwickelt. Dies verhindert die Entstehung künstlicher Temperaturgradienten in Simulationen biologischer Membranen. Zusammen mit Kollegen am CMMS und MPI für Biophysik haben wir unsere Ergebnisse in einer Vorveröffentlichung zusammengefasst.

04.10.2022 — Unsere Veröffentlichung über lichtschaltbare cross-linker wurde unter dem Titel "Light-Responsive Linkers for the Control of Biomolecules" in ChemistryViews auf Englisch zusammengefasst.

08.09.2022 — Das Tubby-Protein spielt eine wichtige Rolle für die Kommunikation zwischen Zellen. In Zusammenarbeit mit Wissenschafltern aus Marburg und Groningen konnten wir eine bislang unbekannte, zweite Bindestelle des Signallipids PI(4,5)P₂ identifizieren. Sie erhöht die Sensitivität von Tubby für das Signallipid maßgeblich. Mehr Details dazu finden Sie in dem FIAS-News-Artikel und in der Veröffentlichung "Two cooperative binding sites sensitize PI(4,5)P₂ recognition by the tubby domain", die in Science Advances erschienen ist.

03.09.2022 — Lichtschaltbare cross-linker können an zwei Stellen mit Biomolekülen verbunden werden und dann durch kontrollierte Bestrahlung mit Licht die Funktion der Biomoleküle verändern. Gemeinsam mit Wissenschaftern der Universität Groningen haben wir solche cross-linker mit verbesserter Wasserlöslichkeit entwickelt und charakterisiert. Die Ergebnisse sind unter dem Titel "Photoswitchable, water-soluble bis-azobenzene cross-linkers with enhanced properties for biological applications" im Journal ChemPhotoChem erschienen.

24.06.2022 — Unser Artikel zur Häufigkeit von Abbrüchen in Moleküldynamiksimulationen mit dem Titel "Small ionic radii limit time step in Martini 3 molecular dynamics simulations" ist in The Journal of Chemical Physics erschienen. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern im CMMS und am MPI für Biophysik haben wir Lösungen erarbeitet, um größere Zeitschritte in Martini 3 Simulationen zu ermöglichen und so deren Effizienz zu steigern. Vielen Dank an Balázs Fábián und Gerhard Hummer für die gute Zusammenarbeit!

09.05.2022 — Letzte Woche hat Cristina einen Vortrag mit dem Titel "Coarse-grained modeling of salbutamol and salmeterol binding to β2-adrenergic receptor" in der Doktoranden-Edition der BioExcel Webinar Serie gehalten. Für alle, die den Vortrag verpasst haben, gibt es eine Aufzeichnung auf der BioExcel Webseite.

13.04.2022 — Zu große Zeitschritte in Molekükdynamiksimulationen können zu häufigen Abbrüchen der Simulation führen. Zusammen mit Kollegen im CMMS und MPI für Biophysik haben wir ein statistisches Modell für die Häufigkeit solcher Abbrüche entwickelt. Das Modell und eine Analyse von Abbrüchen in Simulationen mit dem grobkörnigen Kraftfeld Martini 3 sind in unserer Vorveröffentlichung zusammengefasst.

11.04.2022 — Glutathion ist für das zelluläre Redoxpotential verantwortlich sowie an zellulären Signalprozessen beteiligt. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus der Schweiz haben wir einen quantitativen Glutathionsensor entwickelt und charakterisiert. In einer Vorveröffentlichung zeigen wir, dass der Sensor sowohl in der gesamten Zelle also auch in bestimmten Organellen eingesetzt werden kann, um die Glutathionmenge zu bestimmen.

01.04.2022 — Cristina wurde auf der virtuellen Konferenz "BioExcel School on Biomolecular Simulations" mit einem Posterpreis für ihr Poster "Coarse-grained modeling of salbutamol and salmeterol binding to β2-adrenergic receptor" ausgezeichnet! Damit verbunden darf sie ihre Forschungsergebnisse in einem Vortrag bei dem BioExcel Webinar am 3. Mai vorstellen. Herzlichen Glückwunsch, Cristina!

01.04.2022 — Zusammen mit Forschern an der Universität Groningen haben wir einen Übersichtsartikel geschrieben, in dem wir uns der Rolle von katalyse-induzierter Bewegung von Enzymen widmen und deren möglichen Einfluss auf den zellulären Metabolismus. Mehr dazu finden Sie in unserer Veröffentlichung mit dem Titel "Perspective: A stirring role for metabolism in cells", die in Molecular Systems Biology erschienen ist.

08.03.2022 — Die Entwicklung von lichtschaltbaren Medikamenten stellt eine besondere Herausforderung dar, da sie Elemente der medizinischen Chemie und der Photochemie verbindet. In unserer Veröffentlichung im Journal of Medicinal Chemistry zeigen wir zusammen mit Wissenschaftlern aus den Niederlanden und Deutschland, wie computergestützte Methoden erfolgreich dazu beitragen können, lichtschaltbare Inhibitoren für ein bakterielles Enzym zu entwickeln.

03.01.2022 — Bei starker Lichteinstrahlung ist es für Photosynthese-betreibende Organismen wichtig, sich vor zu viel Lichtenergie zu schützen. Gemeinsam mit Wissenschaftlern aus den Niederlanden und Italien haben wir herausgefunden, dass sich bei einem der bekannten Regulationsmechanismen Teile der Proteinstruktur und die Lipidaffinität ändern. Mehr über die NMR Messungen und gröbkörnigen MD Simulationen erfahren Sie in unserer Veröffentlichung im Biophysical Journal.

01.01.2022 — Die Thallmair-Gruppe wünscht allen ein frohes neues Jahr!

2021

16.12.2021 — Stark eutektische Lösungsmittel sind eine umweltfreundliche und kostengünstige Alternative zu ionischen Flüssigkeiten und finden mehr und mehr Anwendung in der chemischen Industrie. Zusammen mit Wissenschaftlern von der Universität Groningen und dem CNRS in Lyon haben wir ein Modell zur Simulation der Eigenschaften von stark eutektischen Lösungmitteln entwickelt. Mehr dazu erfahren Sie unserer neuen Veröffentlichung in ACS Sustainable Chemistry and Engineering.

15.10.2021 — ω-Transaminasen katalysieren die Umwandlung von Ketonen in chirale Amine und sind daher interessant für die chemische Industrie z.B. bei der Herstellung von Arzneimitteln. In unserer neuen Veröffentlichung im Journal of Chemical Information and Modeling stellen wir ein effizientes computergestütztes Protokoll zur Vorhersage der Enatioselektivität und katalytischen Selektivität von ω-Transaminasen vor. Am Beispiel der ω-Transaminase von Vibrio fluvialis zeigen wir dessen Vorhersagekraft im Vergleich zu 62 experimentellen Datenpunkten.

07.09.2021 — Der Martini-Workshop war der Auftakt eines Monats mit mehreren Vorträgen zu unseren Arbeiten. Sebastian Thallmair ist eingeladen, einen Vortrag auf der CLiC-Konferenz zu geben. Außerdem wird er die Arbeitsgruppe auf den PhD-Days des FIAS vorstellen sowie einen Vortrag auf der virtuellen Herbsttagung der Deutschen Physikalischen Gesellschaft geben.

03.09.2021 — Der dreitägige online Martini-Workshop ist heute erfolgreich zu Ende gegangen. Neben Tutorials gab es auch aufgezeichnete Vorträge und entsprechende Frage-und-Antwort-Sitzungen, die live abgehalten wurden. Sebastian Thallmair stellte in einem eingeladenen Vortrag die Proteinmodelle in Martini 3 vor und betreute die Protein-Tutorials. Auch Cristina Gil Herrero war als Teilnehmerin auf dem Workshop aktiv.

17.08.2021 — In Simulationen von Lipiddoppelschichten mit Cholesterol können künstliche Temperaturgradienten entstehen, die die Membraneigenschaften beeinflussen. Gemeinsam mit Wissenschaftlern der Akademie der Wissenschaften der Tschechischen Republik und der Universität Groningen haben wir entdeckt, dass das Problem in grobkörnigen sowie atomistischen Simulationen auftritt. In unserer neuen Veröffentlichung in The Journal of Physical Chemistry B beschreiben wir, wie diese Artefakte vermieden werden können.

16.08.2021 — Unsere Forschungsergebnisse zum Protein-Engineering einer ω-Transaminase sind in ACS Catalysis erschienen. Zusammen mit Wissenschaftlern der Universität Groningen haben wir ein computergestütztes Verfahren verwendet, um die Akzeptanz unterschiedlicher Substrate einer temperaturstabilen, synthetisch attraktiven Transaminase zu verbessern. Die berechneten Ergebnisse wurden anschließend experimentell bestätigt.

02.08.2021 — Herzlich Willkommen, Cristina Gil Herrero! Cristina hat ihren Master in Theoretical Chemistry and Computational Modeling an der Autonomen Universität in Madrid gemacht und wird ihre Doktorarbeit im Bereich Protein-Ligand Wechselwirkungen in der Thallmair-Gruppe anfertigen.

12.07.2021 — Wir freuen uns, Timo Bachmann von der Universität Wien in der Thallmair-Gruppe begrüßen zu dürfen. Er wird im Rahmen eines Erasmus+ Stipendiums ein Forschungspraktikum bei uns machen.

09.07.2021 — In unserem heutigen online Mini-Symposium waren die vier CMMS-Nachwuchsgruppen und weitere Nachwuchsgruppen aus der Rhein-Main-Region vertreten. Das Mini-Symposium, initiiert von Roberto Covino und Sebastian Thallmair, umfasste sieben spannende Vorträge aus dem Bereich Modellierung und computergestützte Biologie.

16.06.2021 — Von 1.-3. September 2021 findet ein online Martini-Workshop statt. Während des dreitägigen Workshops liegt der Fokus auf der neuen Version des grobkörnigen Kraftfelds Martini 3. Es wird sowohl Vorträge der Hauptentwickler des neuen Martini 3 Kraftfelds geben, als auch betreute Tutorials. Auch Sebastian Thallmair wird einen Vortrag halten. Mehr Information (auf englisch) und den Link zur Anmeldung finden Sie hier.

29.03.2021 — Nach unzähligen Durchgängen von Optimierungen ist die lang erwartete und vollständig neu parametrisierte Version des grobkörnigen Kraftfelds Martini 3 erschienen. Die Veröffentlichung mit dem Titel "Martini 3: A General Purpose Force Field for Coarse-Grained Molecular Dynamics" ist in Nature Methods erschienen. Alle Details und die umfangreiche Sammlung an Testsystemen sind in der 116-seitigen (!) Supporting Information zu lesen. Die Kraftfeldparameter gibt es hier zum Download.

18.03.2021 — Zusammen mit Kooperationspartnern an der Universität Groningen und dem Universitätsklinikum Groningen haben wir aus zwei Sulfonamid-Inhibitoren lichtschaltbare Inhibitoren entwickelt. Mehr dazu gibt es in unserer Publikation "Biaryl Sulfonamides as cisoid Azosteres for Photopharmacology" in Chemical Communications zu lesen.

03.03.2021 — Die Thallmair-Gruppe ist eine der vier Nachwuchsgruppen, die im vergangenen Jahr am FIAS und im CMMS Projekt eingerichtet wurden. Für alle, die mehr über die vier Gruppen wissen wollen, gibt es einen kurzen Film. Dieser wurde im Rahmen der "Giersch - Summerschool & International Conference" gedreht.

05.02.2021 — Wir suchen eine Doktorandin oder einen Doktoranden mit Interesse am Thema "Microscopic Modeling of Protein-Drug Binding" und freuen uns auf zahlreiche Bewerbungen bis zum 28.02.2021. Mehr Informationen dazu gibt es in der Stellenanzeige.

27.01.2021 — Die Editoren von Nature Communications haben unsere Publikation "Protein-ligand binding with the coarse-grained Martini model" in ihre Highlights zum Thema "Structural biology, biochemistry and biophysics" aufgenommen. Vielen Dank und Gratulation an alle Coautoren aus Groningen, Lugano, Lyon und Chicago!

01.01.2021 — Die Thallmair-Gruppe wünscht allen ein frohes neues Jahr!

2020

10.12.2020 — Es ist schon einige Zeit vergangen, seit Sebastian Thallmair zuletzt experimentell in einem chemischen Labor gearbeitet hat. Teile seiner Arbeiten zur Synthese und Charakterisierung von Fe(II) Spin-Crossover Komplexen sind jetzt in der Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie erschienen.